2010年10月18日

参与癌症,HIV感染的受体的结构

CXCR4结构的分子模型 环状肽抑制剂(红色和品红色)结合的一对连接的CXCR4分子(蓝色和金色)的结构。斯克里普斯研究所的雷蒙德·史蒂文斯(Raymond C.Stevens)。

科学家确定了涉及HIV感染和多种癌症的分子的3维结构。这项成就揭示了分子的功能。它还可能指出阻止艾滋病毒和阻止癌症扩散的方法。

分子CXCR4是称为G蛋白偶联受体的大蛋白家族的一部分。这些蛋白质跨过细胞膜并将信号从外部环境传递到细胞内部。它们几乎可以帮助控制每个身体过程,包括细胞生长,激素分泌和光线感知。市场上所有药物中几乎有一半针对这些受体。

CXCR4与20多种癌症相关。通常,它有助于调节免疫系统并刺激细胞运动。但是,当激活CXCR4的信号未得到适当调节时,该受体会刺激癌细胞的生长和扩散。 1996年,NIH的一组研究人员发现CXCR4还可作为HIV(一种引起AIDS的病毒)的共受体进入细胞(以及主要受体CD4)。

由斯克里普斯研究所的雷蒙德·史蒂文斯(Raymond C.Stevens)博士领导的研究小组着手使用称为X射线晶体学的结构确定方法捕获蛋白质快照,阐明CXCR4的功能。为了了解天然分子如何与受体结合并通过受体发出信号,并了解潜在的药物如何与受体相互作用,他们研究了与已知活性抑制剂结合的CXCR4。该研究得到了NIH的两项主要计划的支持:NIH共同基金的结构生物学计划和蛋白质结构计划。

确定CXCR4的结构是一项重大挑战,因为众所周知,膜蛋白很难诱骗为X射线晶体学所需的晶体形式。经过3年的优化条件以生产,稳定和结晶该分子,科学家最终产生了5种不同的CXCR4结构。他们的发现发表在2010年10月7日的高级在线版 科学.

该结构表明CXCR4分子形成紧密连接的对,从而证实了其他实验的证据,即配对在受体的正常功能中起作用。有了这些知识,科学家可以深入研究二人组如何调节CXCR4的活性,并更好地了解CXCR4在正常和疾病条件下的功能。

图像显示,CXCR4的形状像两片白酒玻璃杯,在烤面包中接触,抑制剂束缚在碗的侧面。通过详细介绍这些接触,研究人员说图片暗示了如何设计调节CXCR4活性或阻止HIV进入细胞的化合物。如果将其开发成药物,这些化合物可能会提供治疗HIV感染或癌症的新方法。

美国国立卫生研究院主任弗朗西斯·科林斯博士说:“科学家们已经研究CXCR4多年了,但只能猜测它的外观。” “现在我们有了它的结构,我们对这种具有医学重要性的分子的工作方式有了更加清晰的了解,从而为药物发现开辟了新的领域。”

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