2014年6月9日

参与脑部疾病的受体的结构

NMDA受体。 NMDA受体是一个巨大的多亚基复合物,看起来像一个热气球。上部气球状部分位于细胞外部,对化学信使有反应。下部,即热气球的篮,嵌入细胞膜中。 图片由研究人员提供。

科学家确定了完整的NMDA受体的结构,NMDA受体是一种涉及许多与脑有关的疾病的离子通道,包括阿尔茨海默氏病,抑郁症,精神分裂症和自闭症。这一发现可能有助于未来疗法的发展。

神经细胞通过称为突触的专门连接在彼此之间中继信息。突触包含许多有助于调节信息传递的蛋白质。一种关键的蛋白质结构是神经细胞表面的一个通道,称为NMDA(N-甲基,D-天冬氨酸)受体。它调节离子向细胞内的流动,进而触发许多生化过程。

NMDA受体的活化被认为在学习和记忆中起作用。 NMDA受体通道的激活过多或过少也与几种神经系统疾病和精神疾病有关。

NMDA离子通道受体由4个独立的亚基组成,两个2个亚基各2个。这些亚基的部分结构是已知的。博士冷泉港实验室的Erkan Karakas和Hiro Furukawa着手确定组装的NMDA受体离子通道的结构,以便更好地了解受体的功能。这项工作部分由美国国立卫生研究院国家心理健康研究所(NIMH)资助。结果显示在2014年5月30日的 科学。

研究人员在昆虫细胞中制造了NMDA受体,然后对其进行纯化。他们在各种化学物质的作用下使受体结晶,从而打开或关闭通道。使用X射线晶体学,他们能够解析完整蛋白质的结构。通过在4个亚基之间形成交联键来进一步稳定结构,他们更详细地解决了它。

他们发现接收器的形状像一个热气球。篮状部分对应于跨膜结构域,即穿过细胞膜的部分。这形成了一个门控通道,允许离子(例如钙)进入神经细胞。受体复合物的球囊部分位于细胞外部。在该区域,称为神经递质的化学物质与受体结合以开启或关闭。

科学家进一步研究了亚基如何装配在一起,以及分子在何处结合以触发通道打开或关闭。他们将结构与类似类型的离子通道受体的结构进行了比较,以更好地了解其功能和调控。

“以前,我们团队和其他人已经使受体的单个亚基结晶化了,只是片段而已,但这还远远不够。要了解这种复杂的功能,您需要将它们完整地组装在一起,” Furukawa说。 “我们的结构定义了多个子单元和域相互联系的接口。将来,这些将指导治疗多种毁灭性神经系统疾病的治疗性化合物的设计。”

— Carol Torgan博士

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参考文献: 异四聚体NMDA受体离子通道的晶体结构。 Karakas E,古河H. 科学。 2014年5月30日; 344(6187):992-7。 doi:10.1126 / science.1251915。 PMID:24876489。

资金: 美国国立卫生研究院国家心理健康研究所(NIMH),Mirus研究奖和冷泉港实验室的罗伯逊研究基金。