2014年8月25日

揭示脑受体的结构状态

乍看上去

  • 科学家确定了谷氨酸受体的详细结构和运动,谷氨酸受体是神经细胞中参与学习,记忆和多种疾病的蛋白质。
  • 该发现提供了对受体如何工作的更好理解,并且可以帮助开发靶向受体的疗法。
谷氨酸受体 谷氨酸受体的结构,显示谷氨酸在细胞外结合的部分和跨细胞膜的部分(虚线之间)。图片由作者提供,由自然提供

细胞在其表面上具有受体,这些受体可以作为守卫,在内部和外部之间传输信号。神经细胞含有跨越细胞膜的谷氨酸受体。当谷氨酸在外部结合受体时,受体改变形状并在毫秒内打开。这使称为离子的小物质进入细胞。该过程对于神经细胞之间的交流至关重要,并在大脑发育,学习和记忆中发挥作用。谷氨酸受体功能问题被认为与许多疾病有关,包括自闭症,精神分裂症,抑郁症,帕金森氏病和某些类型的癌症。

由NIH国家癌症研究所(NCI)的Sriram Subramaniam博士领导的团队与NIH Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)的同事等合作,着手确定谷氨酸受体的结构当它从静止状态转变为开放状态到脱敏(对谷氨酸的反应降低)状态时。

先前已经通过使用X射线晶体学确定了处于静止状态的一种谷氨酸受体变体的结构。该技术要求蛋白质首先结晶为固定的3D形状。但是,要捕获蛋白质在晶体中的多种状态是具有挑战性的,并且可能潜在地捕获微妙的错误折叠或错误的结构。

在2014年8月3日在线发表的调查结果中, 性质 ,该小组使用了一种称为“冷冻电子显微镜”的成像技术。这种方法使他们能够在几个过渡阶段捕获受体的高分辨率快照。

该小组分析了不同类型的谷氨酸受体的详细图像,并捕获了处于不同状态的受体。他们确定了蛋白质从静止状态到开放状态的转变涉及蛋白质内的开瓶器状旋转运动。从开放态到脱敏态的转变需要更大的重排。

Subramaniam说:“在一百万年之内,我不会梦想细胞受体能够以这种方式打开和关闭离子流通道。” “能够破译这种优雅分子机器的内部运作真是令人满足。”

科学家指出,尽管仍存在一些技术障碍,但该技术将使他们能够分析许多其他蛋白质的结构,并研究受体与药物之间的相互作用。

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参考文献:  谷氨酸受体激活和脱敏的结构机理。 Meyerson JR,Kumar J,Chittori S,Rao P,Pierson J,Bartesaghi A,Mayer ML,Subramaniam S. 性质 。 2014年8月3日。doi:10.1038 / nature13603。 [Epub提前发行]。 PMID:25119039。

资金:  NIH国家癌症研究所(NCI)和Eunice Kennedy Shriver国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)。