2014年12月8日

受损DNA的结构快照

乍看上去

  • 研究人员揭示了被氧化应激破坏的核苷酸如何插入DNA链并阻止DNA修复机制。
  • 据认为,由这一过程引发的细胞死亡在许多疾病中起作用。
 DNA受损。 DNA聚合酶(背景为灰色分子)将受损的核苷酸插入DNA后,受损的核苷酸无法与其未受损的伴侣结合。结果,受损的核苷酸在DNA内自由摆动,从而干扰了修复功能或导致了双链断裂。这些步骤可能最终导致几种人类疾病。 国立卫生研究院 的Bret Freudenthal

DNA形成2条长链,彼此缠绕,形成双螺旋。链的组成部分被称为核苷酸。核苷酸通过包括酶DNA聚合酶的机器组装成链。

核苷酸可被称为氧化应激的化学过程破坏。油漆,塑料和其他消费产品中的紫外线,饮食和化学化合物会引起氧化应激。当核苷酸被破坏时,DNA链变得不稳定,这可能导致诸如癌症,糖尿病,高血压,心血管和肺部疾病以及阿尔茨海默氏病等疾病。

美国国立卫生研究院国家环境健康科学研究所(NIEHS)的塞缪尔·威尔逊(Samuel Wilson)博士领导的一个小组着手确定DNA聚合酶在组装DNA链时如何插入受损的核苷酸。他们专注于通常氧化的8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine(8-oxo-dGTP),可能与胞嘧啶或腺嘌呤配对。这项研究部分由NIEHS和NIH国家癌症研究所(NCI)资助。结果于2014年11月17日在线发布, 性质 .

科学家们形成了DNA,聚合酶和氧化核苷酸的晶体复合物。他们使用延时晶体学来捕获装配过程中不同时间点的快照。

该技术显示,在一种构象中,胞嘧啶对位插入了8-氧代-dGTP,在另一种构象中,腺嘌呤对位插入了8-氧代-dGTP。无论是哪种配对,被氧化的核苷酸都会在两个DNA链之间形成一个缺口-开口。这个缺口会阻塞DNA修复机械。

威尔逊说:“将这些被氧化的核苷酸中的一个置于DNA链中时,它不能像往常一样与相对的核苷酸配对,从而在DNA中留下了缺口。” “受损的核苷酸位点类似于火车轨道上缺少的木板。当引擎撞上它时,火车跳下轨道,所有棚车都发生碰撞。”

氧化的核苷酸被细胞不断去除。但是当它们积累时,DNA聚合酶会将更多的添加到链中。产生的大量DNA缺口可能对细胞致死,并成为疾病发展的起点。对这一过程如何工作的更好理解可能会导致对其进行操纵并帮助预防甚至治疗某些疾病的策略。

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参考文献:  揭示聚合酶诱导的氧化核苷酸的细胞毒性。 弗洛伊登塔尔(Freudenthal BD),华盛顿州(Beard)的胡子,佩雷拉(Perera L),休克(Dock),金(Tim),施里克(Schlick),威尔逊(Wilson) 性质 。 2014年11月17日。doi:10.1038 / nature13886。 [Epub提前发行]。 PMID:25409153。

资金:  NIH的国家环境健康科学研究所(NIEHS)和国家癌症研究所(NCI);美国能源部;菲利普莫里斯美国公司;和Philip Morris International。