十一月26,2019

小鼠唐氏综合症的一些问题得到了扭转

乍看上去

  • 在唐氏综合症的小鼠模型中,阻断脑细胞中的细胞途径可改善学习和记忆能力。
  • 用药物靶向该途径可能是减少与唐氏综合症相关的认知问题的策略。
唐氏综合症染色体组 唐氏综合症是由染色体异常引起的遗传疾病。唐氏综合症患者继承了21号染色体的全部或部分副本。国家卫生研究院达里尔·莱亚(Darryl Leja)

唐氏综合症是智力障碍的最常见遗传原因。患有该综合征的人在学习和记忆方面存在缺陷。他们到中年患阿尔茨海默氏病的风险也会增加。

唐氏综合症是由21号染色体的额外复制引起的。科学家们还不了解额外的染色体是如何引起许多与唐氏综合症相关的大脑和健康问题的。一种想法是大脑中总蛋白质水平的改变可能影响学习和记忆。

博士领导的研究人员。来自贝勒医学院的Mauro Costa-Mattioli和来自加利福尼亚大学旧金山分校的Peter Walter着手研究这种疾病如何改变大脑中的蛋白质。他们使用了称为Ts65Dn的唐氏综合症的小鼠模型,以及患有唐氏综合症的人的脑组织和细胞。

该团队专注于一种称为综合应激反应(ISR)的细胞信号通路。 ISR开启以帮助保护电池免受危险情况的侵害。其作用之一是减少细胞中的蛋白质产生。这项研究部分由美国国立卫生研究院国家神经疾病和中风研究所(NINDS),国家人类基因组研究所(NHGRI)和国家癌症研究所(NCI)资助。结果于2019年11月15日发布于 科学.

与正常小鼠相比,Ts65Dn小鼠大脑海马区的蛋白质产量减少了约40%。海马在学习和记忆形成中起核心作用。进一步的实验表明,ISR在Ts65Dn小鼠的海马中持续存在活性。

为了评估唐氏综合症是否也可能涉及这些变化,研究小组测量了唐氏综合症患者捐赠的大脑和细胞样本中的ISR活性。样品也具有增加的ISR活性。

ISR活性可以通过不同的酶来控制。研究小组发现,在Ts65Dn小鼠中,海马中ISR活性的增加是由一种称为PKR的特定酶驱动的。当它们通过基因或药物抑制PKR时,小鼠的蛋白质生产水平正常。他们还能够在标准记忆力和行为测试中与正常小鼠表现相似。

进一步的实验表明,阻断唐氏综合症小鼠大脑中的PKR可以改善神经细胞之间的交流,这是记忆形成所需的过程。

“该细胞不断监测自身健康。当出现问题时,细胞会通过产生较少的蛋白质做出反应,这通常是对细胞应激的声音反应。但是您需要蛋白质合成来实现更高的认知功能,因此,当蛋白质合成减少时,您就会形成记忆形成的病理学。” Walter说。

“超过10年前,我们发现ISR可以作为长期记忆形成所需蛋白质合成的分子开关,” Costa-Mattioli解释说。 “在这项研究中,我们发现唐氏综合症患者的开关处于关闭状态。更重要的是,重新打开这些小鼠的开关可以逆转它们的长期记忆缺陷。”

用药物靶向ISR可能是减少与唐氏综合症有关的认知缺陷的策略。需要更多的研究来了解这种方法在人中是否可行。

—莎朗·雷诺兹(Sharon Reynolds)

相关链接

参考文献: ISR的激活介导了唐氏综合症的行为和神经生理异常。 Zhu PJ,Khatiwada S,Cui Y,Reineke LC,Dooling SW,Kim JJ,Li W,Walter P,Costa-Mattioli M. 科学。 2019十一月15; 366(6467):843-849。 doi:10.1126 / science.aaw5185。 PMID:31727829。

资金: NIH的国家神经疾病和中风研究所(NINDS),国家人类基因组研究所(NHGRI)和国家癌症研究所(NCI); Sammons企业;霍华德·休斯医学院。