2009年12月14日

蛋白质制造错误可能有助于防御细胞

核糖体将mRNA编码翻译成蛋白质的插图 翻译。核糖体将tRNA(红色,蓝色和鲜绿色)与它们在mRNA(下面的彩色链)中的互补序列匹配。氨基酸转移到新出现的蛋白质链上(黄色)。医学研究理事会分子生物学实验室,Wellcome Images保留所有权利。

无论谁'参加过生物学课的学生知道一个基因's序列精确地决定了必须连接在一起才能形成蛋白质的氨基酸顺序。一项新的研究表明,面对病毒或细菌或刺激性化学物质的入侵,细胞's protein-making machinery goes off-script, inserting more of an amino acid known to help defend proteins against damage.

蛋白质是通过称为翻译的过程制造的。首先,将基因的DNA序列复制到RNA中,RNA是一种相似但不稳定的分子。该“信使RNA”(mRNA)到达核糖体,即合成蛋白质的分子机器。另一类RNA,称为转移RNA(tRNA),与氨基酸结合。 tRNA有20个家族,每个氨基酸一个。核糖体将tRNA与其互补的mRNA序列相匹配,从而“读取” mRNA序列,并将氨基酸缝合在一起形成蛋白质。

该过程的准确性至关重要,因为错误可能导致蛋白质失效,或者更糟的是干扰细胞功能。至关重要的一步是氨基酰化,即将氨基酸附着到其适当的tRNA上。在受控实验室实验中,执行此任务的酶在每50,000个偶联中仅犯一个错误。然而,活细胞内部氨酰化的准确性尚不清楚。由芝加哥大学的Tao Pan博士和美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所(NIAID)的乔纳森·尤德尔博士领导的团队着手测量活细胞和动物中氨酰化的准确性。

在2009年11月26日, 性质小组描述了一种新方法,该方法可以测量20个氨基酸中的6个氨基酸的氨酰化准确性。 5个氨基酸的结果符合预期。令人惊讶地,在组织培养物中的细胞和活体小鼠的肝细胞中,约有1%的氨基酸甲硫氨酸附着在“错误的” tRNA上或被酰化。

值得注意的是,当细胞因暴露于病毒或细菌成分或有毒化学物质(如过氧化氢)而受到压力时,多达14%的蛋氨酸被错放到其他tRNA上。研究人员显示,这些蛋氨酸被甲基化的tRNA被用于翻译,因此新蛋白中所含的蛋氨酸含量比指定的遗传密码更高。

Yewdell说:“目前发现的含义尚不确定,但我们有一个有趣的假设。压力源触发细胞产生所谓的活性氧。这些小分子是重要的信使,但它们也会破坏蛋白质。”他解释说,蛋氨酸在蛋白质中起着“保镖”的作用,是细胞容易修复的活性氧的靶标。

因此,蛋氨酸的misacylation可以通过保护蛋白质免受活性氧的影响而使细胞受益。实际上,在后续实验中,误酰化被抑制细胞生成活性氧的化合物阻止,这暗示分子是引发误酰化的诱因。

Yewdell指出,这些结果凸显了可以以不同方式读取基因的想法。他说:“我们发现,如果您以某种方式对细胞施加压力,蛋氨酸的代码就会改变。”他补充说,将来可能会发现细胞出现“断码”的其他例子。

—哈里森·温(Harrison Wein)博士

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