2008年6月2日

Molecule Dissolves Fibers Found in 老年痴呆症’s Disease Patients

左侧面板显示了长纤维网络。右侧面板显示颗粒状材料,无纤维痕迹 老年痴呆症's fibers without DAPH in left panel. 老年痴呆症's proteins with DAPH in right panel; the fibers have broken up with DAPH宾夕法尼亚大学医学院詹姆斯·肖特博士

阿尔茨海默氏症在实验室中鉴定出了几种可以分解淀粉样蛋白的小分子。一项新的研究揭示了这些小分子如何影响淀粉样蛋白,从而为这种破坏性疾病的潜在未来治疗方法提供了见识。

患有阿尔茨海默氏病和其他相关疾病的人的大脑中密集的淀粉样蛋白“斑块”是由体内通常发现的蛋白质形成的,但由于未知原因,这些蛋白质会错误折叠形成淀粉样蛋白。错误折叠的蛋白质在神经细胞周围聚集在一起,影响思维和决策。科学家们仍然不确定这些斑块是否会引起疾病,但大多数人都认为它们对脑细胞有毒并有助于症状。

由于噬斑中含有人体中通常存在的蛋白质折叠形式,因此任何潜在的治疗方法都必须具有高度特异性,以防止产生不良副作用。先前的研究发现了一种称为DAPH-1的小分子,该分子破坏了淀粉样蛋白β(一种在老年痴呆症患者中发现的淀粉样蛋白的类型)。由麻省理工学院的Susan Lindquist博士和现在在宾夕法尼亚大学的James Shorter博士领导的团队着手研究DAPH-1的工作原理。为此,他们利用了经过充分研究的酵母蛋白Sup35,该蛋白以类似于DAPH-1的方式转化为淀粉样蛋白。这项努力得到了美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所(NIGMS)等的支持。

研究人员在 美国国家科学院院刊 在2008年5月14日,DAPH-1能够溶解淀粉样蛋白,并防止淀粉样蛋白新纤维的生长。他们还测试了几个相关分子,发现其中两个DAPH-7和DAPH-12在破坏淀粉样蛋白并阻止其形成方面也很有效。

尽管这些淀粉样蛋白具有完全不同的蛋白质序列,但它们对淀粉样蛋白β和酵母Sup35蛋白均起作用。他们对其他淀粉样蛋白无效,研究人员对其进行了测试。这些结果表明,可以将药物潜在地设计为靶向特定的淀粉样蛋白。

研究人员使用Sup35进一步研究了小分子如何影响淀粉样蛋白,并发现它们靶向将淀粉样蛋白纤维保持在一起的区域,并将其转化为无法生长的形式。通常,纤维从其末端生长,但是分子阻止了这种生长。

肖特解释说:“大概DAPH非常整齐地适合纤维亚基之间的缝隙。” “小分子直接重塑纤维结构。”

现在,这项研究将为将来设计更有效的代理提供依据。当然,任何潜在的新药物都需要在活体动物模型中进行测试,以开始评估其对人体的影响。

— Vanessa McMains提供

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