2016年2月9日

囊性纤维化如何促进肺部感染

乍看上去

  • 科学家发现囊性纤维化如何增加肺部感染的风险。
  • 这些发现还确定了新的潜在治疗靶标。
气道细菌受囊性纤维化的影响 扫描电子显微镜照片显示,受CF影响的气道表面有细菌(铜绿假单胞菌)。 爱荷华大学卫生保健学院汤姆·莫宁格

囊性纤维化是一种遗传性疾病,会导致肺,气道和其他器官中粘稠的粘液堆积。肺中过多的粘液可导致咳嗽,呼吸困难,疤痕(纤维化),并增加肺部感染的风险。这种疾病影响了美国约30,000人和全世界70,000人。没有治愈方法,但是治疗可以改善患有这种疾病的人的寿命和生活质量。

囊性纤维化是由编码囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)的基因突变引起的。该蛋白作为细胞膜上的通道,可产生粘液,汗液,唾液,眼泪和消化酶。在将该基因与疾病联系起来的发现之后,科学家生产出了具有破坏性的小鼠。 财务报告 基因(CF小鼠)。令人惊讶的是,动物的呼吸道未发生典型的囊性纤维化细菌感染。之所以是个谜。

为了深入了解囊性纤维化患者呼吸道感染的分子基础,爱荷华大学的美国国立卫生研究院(NIH)资助的小组研究了CF小鼠为何不发展气道感染的原因。由Viral Shah和Michael Welsh博士领导的研究于2016年1月29日发表在 科学.

CFTR的功能之一是将pH高的碳酸氢盐分泌到呼吸道感染开始的呼吸道表面液体中。这种活性的丧失导致人的呼吸道表面更加酸性。因此,研究小组首先比较了小鼠和人类气道表面液的pH值之间的差异。他们还研究了CF猪,它们发展出的气道疾病与患有囊性纤维化的人类相似。实验表明,猪和人有一种酸化气道表面液体的机制,这种机制在小鼠体内不存在或效率较低。

科学家评估了几种候选转运蛋白,以确定哪些使猪气道呈酸性。的基因表达水平 ATP12A 猪和人的呼吸道中丰富,但是老鼠的呼吸道中非常低。在几组实验中,研究小组表明ATP12A的活性可能是造成酸性环境破坏猪和囊性纤维化人类呼吸道防御能力的原因。

在CF猪中进行的进一步实验表明,抑制ATP12A可以提高气道表面液的pH值,增强细菌杀灭力,并降低气道表面液的粘度(使其不那么粘稠)。相反,CF小鼠气道中ATP12A含量的升高使气道表面更加酸性,并削弱了细菌的杀灭作用。表达的CF小鼠的肺 ATP12A 细菌的数量是对照小鼠的100倍。

两者合计,结果表明,分泌碳酸氢盐的CFTR和分泌酸的ATP12A相互平衡,以控制气道表面的pH。 CFTR的损失使酸的分泌不受控制,因此气道表面变得更酸性,更浓,对细菌更友好。

“这项发现有助于我们了解囊性纤维化患者肺部疾病的原因。它也可能将ATP12A鉴定为新的治疗靶标。” Shah说。 “我们想知道在囊性纤维化患者中阻断ATP12A是否可以阻止肺部疾病的进展。”

—哈里森·温(Harrison Wein)博士

相关链接

参考文献: 气道酸化会引发囊性纤维化小鼠的宿主防御异常。 Shah VS,Meyerholz DK,Tang XX,Reznikov L,Abou Alaiwa M,Ernst SE,Karp PH,Wohlford-Lenane CL,Heilmann KP,Leidinger MR,Allen PD,Zabner J,McCray PB Jr,Ostedgaard LS,Stoltz DA,Randak CO,威尔士MJ。 科学。 2016一月29; 351(6272):503-7。 doi:10.1126 / science.aad5589。 PMID:26823428。

资金: 美国国立卫生研究院的国立心脏,肺和血液研究所(NHLBI),国立普通医学科学研究所(NIGMS)和国立糖尿病与消化与肾脏疾病研究所(NIDDK);囊性纤维化基金会;和Roy J. Carver慈善信托基金。