2016年8月9日

乳腺癌如何抵抗化学疗法

乍看上去

  • 研究人员发现了一种出乎意料的方式,使乳腺癌细胞突变 BRCA1 要么 BRCA2 基因获得耐药性并逃避化学疗法。
  • 鉴定这些肿瘤如何对治疗产生抗药性是开发改良疗法的关键步骤。
复制叉的插图 复制DNA时会创建复制叉(如此处所示)。当叉子因DNA损坏而停滞时,BRCA1和BRCA2保护新合成的DNA链。ktsimage / iStock / Thinkstock

BRCA1和BRCA2是有助于修复受损DNA的人类蛋白质。当这些基因中的任何一个发生突变或改变时,产生的异常蛋白质可能无法正确修复DNA。具有这种突变的细胞更可能发生其他遗传变异,从而导致癌症。一起, BRCA1BRCA2 突变约占遗传性乳腺癌的20-25%,占所有乳腺癌的5-10%。这些基因的突变也增加了卵巢癌和其他类型癌症的风险。

修复DNA的能力降低使癌细胞具有 BRCA1 要么 BRCA2 对使用DNA破坏药物治疗敏感的突变。但是乳腺癌最终获得了对这些药物的抵抗力。肿瘤发展化学抗性的一种方式是通过恢复称为同源重组的DNA修复过程。但是,科学家最近发现DNA受损后,BRCA1和BRCA2的其他作用。

由Drs。博士领导的一组研究人员。 NIH国家癌症研究所(NCI)的Andre Nussenzweig和Shyam Sharan研究了BRCA1和BRCA2在DNA复制中的作用,该过程是细胞复制DNA链以准备分裂的过程。他们的研究发表于2016年7月20日, 性质.

在DNA复制过程中,复制DNA的酶产生称为复制叉的结构。复制叉沿着DNA分子迁移时的移动可能会被DNA破坏破坏。复制叉迁移的这种中断导致所谓的停滞叉。某些蛋白质被募集到停滞的叉子中,以稳定,修复并重新启动复制叉子。未修复的叉子会被其他酶降解。

复制叉停滞后,BRCA1和BRCA2蛋白将保护新合成的DNA链。当这些蛋白质不存在时,复制叉不稳定,新合成的DNA降解。因此,缺乏BRCA1和BRCA2会增加基因组的不稳定性,并增强对DNA损伤药物的敏感性。

研究人员鉴定出了几种能够积极促进复制叉不稳定的蛋白质。这些蛋白质,包括PTIP,CHD4和PARP1,有助于募集降解新合成DNA的酶。他们的缺席保护了复制叉处的DNA,并逆转了 BRCA1-BRCA2-突变细胞。

临床信息分析显示PTIP的表达与 BRCA1-BRCA2-突变型癌症对使用DNA破坏剂的治疗有反应。这些蛋白质的水平因此可能是在临床中预测和跟踪患者反应的有用生物标志物。

“深入了解导致药物耐药的过程 BRCA1 / 2Nussenzweig补充说,突变型肿瘤将导致针对肿瘤特异性脆弱性的新型治疗方法。

相关链接

参考文献: 复制叉的稳定性赋予BRCA缺陷细胞化学抗性。 Chaudhuri AR,Callen E,Ding X,Gogola E,Duarte AA,Lee JE,Wong N,Lafarga V,Calvo JA,Panzarino NJ,John S,Day A,Crespo AV,Shen B,Starnes LM,de Ruiter JR,Daniel JA,Konstantinopoulos PA,Cortez D,Cantor SB,Fernandez-Capetillo O,Ge K,Jonkers J,Rottenberg S,Sharan SK,Nussenzweig A. 性质。 2016年7月20日; 535(7612):382-7。 doi:10.1038 / nature18325。 PMID:27443740。

资金: NIH国家癌症研究所(NCI);美国国防部;荷兰科学研究组织;荷兰癌症协会;瑞士国家科学基金会;人类前沿科学计划;和诺和诺德基金会。