2012年9月24日

在“垃圾” DNA中寻找宝藏

DNA链。

庞大的大发手游人员财团创造了一种人类基因组的观点,这种观点远远超出了我们的基因范围。大发手游结果表明,至少有一部分功能可用于80%以上的基因组。在相关大发手游中,系统分析将调节区域与疾病联系起来。

我们超过98%的DNA不编码蛋白质。尽管该非编码序列的一小部分以前与功能有关,但大发手游人员一直在争论其余基因组是否缺乏有意义的作用,因此仅仅是“垃圾” DNA。越来越多的证据表明,这些区域可能具有重要的生物学功能。

NIH国家人类基因组大发手游所(NHGRI)于2003年启动了DNA元素百科全书(ENCODE)联盟,以鉴定人类基因组序列中的所有功能性元素。全世界数百名大发手游人员使用整个财团标准化的技术,对147种组织进行了1,600多组实验。在一系列新报告中- 性质, 科学,细胞 和其他期刊-科学家对基因调节的许多方面进行了分类,这些方面可能影响功能。这些包括表观遗传修饰(影响基因表达方式的化学变化);可能影响转录的蛋白质和3维DNA结构;以及调控基因表达的DNA序列。

在由ENCODE和NIH共同基金支持的相关工作中,华盛顿大学的John Stamatoyannopoulos博士领导的大发手游小组专注于DNA调控区域中与疾病相关的变异。已知主动调节基因表达的位点对被称为DNaseI的蛋白质的切割敏感。大发手游人员使用数百种不同的细胞和组织样本,为这些位点创建了广泛的地图,称为DNaseI超敏性位点(DHS)。然后,他们将这些与成千上万的变体进行了比较,这些变体在全基因组关联大发手游(GWAS)中与各种疾病和特征相关联。他们的报告于2012年9月7日发布在 科学.

大发手游小组发现,超过76%的非编码GWAS变体在DHS中或附近。这表明绝大多数非编码GWAS变体都参与调节基因。大多数变体针对的不是最接近变体的远距离基因。大发手游人员还发现,来自相似疾病的GWAS变体经常破坏相互连接的蛋白质网络。这些结果突显了充分了解基因调控如何影响疾病的复杂性。

这些调节区域中超过88%的变异体在胎儿发育中具有活性,包括与成人发病相关的变异体。这一发现支持了这样的观点,即对于某些成人发病疾病,在早期发育过程中起作用的调节区会影响风险。

大发手游人员探索了这些区域中变体的细胞和组织特异性模式,以确定哪些细胞类型可能在各种疾病中起作用。他们确定了与克罗恩氏病和多发性硬化症相关的细胞类型,这些细胞类型是最近才发现在这些疾病中起作用的。结果表明,这种方法可以帮助鉴定以前未知的导致疾病的细胞类型。

Stamatoyannopoulos说:“这些令人振奋的结果表明,一种广泛的,系统的方法来破译调节性DNA-本质上是基因组的操作系统-会对我们对许多常见疾病和性状的遗传基础的理解产生重大影响。”

相关链接

参考文献: 科学。 2012年9月7日; 337(6099):1190-5。 Epub 2012年9月5日。PMID:22955828。
性质。 2012年9月6日; 489(7414):57-74。 doi:10.1038 / nature11247。 PMID:22955616。