2020年4月21日

多巴胺对染色质的修饰与成瘾有关

乍看上去

  • 研究人员发现,可卡因暴露后,多巴胺可以改变DNA填充的结构并改变基因表达。
  • 该研究强调了多巴胺在可卡因成瘾中的新作用。
染色质的插图 在染色质中,DNA(黄色)缠绕在组蛋白(蓝色)周围。组蛋白的化学变化会影响DNA中基因的表达方式。 selvanegra / iStock /盖蒂图片社

吸毒成瘾是一种慢性疾病。它的特点是人们寻找药物并强迫使用,尽管有有害后果。首先,对于大多数人来说,决定吸毒是自愿的。但是,反复吸毒会导致大脑变化,从而干扰您抵抗服药的能力。

大多数药物通过用称为多巴胺的化学信使来充血来影响大脑的奖赏回路。从大脑腹侧被盖区发出的多巴胺激增,加强了吸毒行为,导致人们一次又一次地服用它。

许多人复发或试图停止后重新使用药物。人们认为基因表达的变化(即基因的开启和关闭方式)会导致人们长期变得更容易复发。导致这些基因表达改变的原因尚不清楚。

染色质的化学修饰(DNA和称为组蛋白的蛋白质被包装成染色体的结构)会影响基因表达。先前的研究发现,5-羟色胺(一种类似于多巴胺的化学信使)可以修饰组蛋白并引起基因表达的变化。

为了研究多巴胺是否也可以修饰组蛋白和改变与复发行为相关的基因表达,西奈山伊坎医学院的伊恩·马泽(Ian Maze)博士领导的研究小组对人类死后脑组织和基因工程进行了研究。大鼠。这项工作部分由美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所(NIDA),美国国家精神卫生研究所(NIMH)和美国国家神经疾病与中风研究所(NINDS)资助。结果于2020年4月10日发布在 科学.

该团队首先在实验室确认多巴胺可以与组蛋白化学连接。他们将修饰命名为“组蛋白多巴胺化”。他们接下来检查了可卡因成瘾和健康对照者的死后脑组织中的组蛋白多巴胺化水平。可卡因使用者的样品中的多巴胺化水平较低。

为了研究停药后的组蛋白多巴胺化作用,研究人员训练了大鼠在10天内自行服用可卡因。一些人被限制使用该药物一小时,另一些人被延长使用六个小时。具有扩展访问权限的动物(但不具有受限访问权限的动物)在整个训练过程中逐渐增加了药物摄入量。

接触延长的大鼠起初显示出组蛋白多巴胺化降低,与人类死后大脑的结果相似。然而,在撤出可卡因一个月后,组蛋白的多巴胺化水平稳定增加,在30天后高于对照组。这种增加是特定于延长访问时间的大鼠的,而在访问受限的大鼠或受过自我管理食物训练的对照组中则没有看到。

在自我管理训练后,研究小组随后通过基因方式阻断了大鼠中的组蛋白多巴胺化。减少组蛋白多巴胺化可降低大脑戒断中心的多巴胺释放,可卡因介导的基因表达变化以及戒断大鼠的可卡因寻找行为。

“除了在大脑神经元之间传递信号外,我们发现多巴胺可以化学结合到组蛋白上,这会导致细胞打开和关闭不同的基因,影响大脑的动机和奖励行为区域。”迷宫说。 “从治疗的角度来看,我们已经开始从啮齿动物模型中识别出实际上可以逆转异常行为和成瘾行为的机制,并且知识对于将这项新颖的研究应用于临床至关重要。”

-作者Tianna Hicklin博士

相关链接

参考文献: 组蛋白H3在腹侧被盖区的多巴胺化可调节可卡因的寻找。 Lepack AE,Werner CT,Stewart AF,Fulton SL,Zhong P,Farrelly LA,Smith ACW,Ramakrishnan A,Lyu Y,Bastle RM,Martin JA,Mitra S,O'Connor RM,Wang ZJ,Molina H,Turecki G, Shen L,Yan Z,Calipari ES,Dietz DM,Kenny PJ,Maze I. 科学。 2020 Apr 10; 368(6487):197-201。 doi:10.1126 / science.aaw8806。 PMID:32273471。

资金: 美国国立卫生研究院国家药物滥用研究所(NIDA),国家精神卫生研究所(NIMH)和国家神经疾病与中风研究所(NINDS); MQ心理健康研究慈善机构;阿尔弗雷德·P·斯隆基金会;脑研究基金会;脑与行为研究基金会;白厅基金会;小爱德华·马林克罗特基金会。