2020年4月14日

阻断细胞受体阻止tau在小鼠脑中的传播

乍看上去

  • 在细胞和小鼠的实验中,阻断一种名为LRP1的蛋白质可以阻止正常形式和有害形式的tau都在神经元之间扩散。
  • 靶向LRP1和tau之间的相互作用可能是开发药物以阻止某些痴呆症发展的有希望的途径。
纠缠的tau线程在神经元中的插图 名为tau的蛋白质的异常积累会聚集在神经元内部,形成缠结的线,最终导致细胞死亡。美国国立卫生研究院国家老龄化研究所

一种名为tau的蛋白质在维持大脑中正常神经元的结构中起着重要作用。但有时,神经元内的tau会错折叠。发生这种情况时,错误折叠的蛋白质会导致其他tau分子错误折叠。这种连锁反应可以通过附近的神经元传播,导致缠结的tau堆积,导致大量脑细胞死亡。

人们认为Tau缠结及其造成的损害会导致多种类型的痴呆。这些疾病包括阿尔茨海默氏症,一些额颞叶疾病和慢性创伤性脑病。如果研究人员更好地了解tau从神经元到神经元的移动方式,那么可能会开发出新的疗法来阻止tau的传播。

根据先前的研究,由Dr.来自加利福尼亚大学圣塔芭芭拉分校的詹妮弗·劳赫(Jennifer Rauch)和肯尼斯·科西克(Kenneth Kosik)怀疑低密度脂蛋白受体(LDLR)可能在将tau进入细胞中发挥了作用。这些受体位于神经元的外部,帮助细胞引入胆固醇和其他重要分子。他们使用一种称为CRISPR干扰技术的技术,一个接一个地阻止了一系列LDLR家族成员在实验室中生长的神经元中产生。

他们的工作部分由美国国立卫生研究院国家老龄研究所(NIA),美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)和美国国家神经疾病与中风研究所(NINDS)资助。结果于2020年4月1日发布在 性质.

当研究人员阻止制造称为LRP1的LDLR时,tau几乎完全停止进入细胞。阻断LRP1还阻止了与疾病相关的tau突变体以及小块tau的摄取,这些突变体是在tau缠结形成之前形成的。阻止其他LDLR家庭成员不会影响tau摄取。

接下来,研究小组确定了tau蛋白的两个不同部分,它们可以与LRP1结合并触发tau进入细胞。

为了查看其结果是否在体内得以保留,研究人员使用了一种抑制小鼠脑内LRP1的系统。抑制后两周,他们将tau引入了对记忆至关重要的大脑区域海马区。在对照小鼠中,tau像许多类型的痴呆症一样,从注射部位扩散到大脑的其他区域。相反,在缺乏LRP1的小鼠中,tau在海马之外的扩散大大减少了。这些发现表明LRP1是tau摄取和在大脑中扩散的重要调节剂。

Kosik说:“发现tau从一个细胞转移到另一个细胞的机制提供了一条线索,这将为设计可防止tau扩散的分子提供一种深层结构方法。”

LRP1在大脑中执行许多功能,因此直接靶向受体不可能成为开发药物来阻止tau扩散的实用方法。但是LRP1和tau之间的相互作用对于健康的神经元可能不是必需的。研究人员现在专注于专门针对tau和LRP1之间的关系。

—莎朗·雷诺兹(Sharon Reynolds)

相关链接

参考文献: LRP1是tau吸收和扩散的主要调节剂。 Rauch,J.N.,Luna,G.,Guzman,E. 等。性质 (2020). //doi.org/10.1038/s41586-020-2156-5.

资金: 美国国立卫生研究院国家老龄研究所(NIA),美国国立普通医学科学研究所(NIGMS)和美国国家神经疾病与中风研究所(NINDS);德国神经退行性疾病中心Tau联盟; Chan Zuckerberg Initiative;三县血库; Miriam博士和Sheldon G. Adelson医学研究基金会;拉里·L·希尔布鲁姆基金会;爱德华·N&德拉·托梅纪念基金会。