2015年3月16日

发现自身免疫性疾病超级调节剂

乍看上去

  • 科学家发现了关键的遗传开关,称为超级增强子,参与调节人类免疫系统。
  • 这一发现为诸如炎症性肠病或类风湿关节炎等自身免疫性疾病的新研究打开了大门。
人T细胞的扫描电子显微照片 来自健康供体免疫系统的人类T细胞的扫描电子显微照片。国立过敏与传染病研究所(NIAID)

免疫系统具有复杂的,精心安排的平衡。称为CD4 T细胞的白细胞可以成熟,成为多种类型的T细胞,每种细胞具有独特的功能。一些激活免疫反应;其他限制免疫反应。当系统失衡时,不受控制的反应会导致对人体自身细胞和组织的攻击,并导致自身免疫性疾病。许多不同的组织都会受到影响。例如,在类风湿性关节炎中,关节肿胀发炎,在多发性硬化症中大脑和脊髓受损。

自身免疫疾病通常在家庭中传播。然而,鉴定易感基因一直是一个挑战。在大多数情况下,遗传和环境因素混合在一起起作用。与这些疾病有关的遗传变异往往位于调节基因所涉及的区域,而不是基因本身。

Drs。博士领导的研究小组。美国国立卫生研究院国立关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS)的Golnaz Vahedi和John J. O'Shea调查了一种最近发现的称为超级增强剂或舒张增强剂(SE)的基因调控元件的作用。其他实验室的早期工作-包括NIH总监Francis S. Collins博士的研究-表明SE是特别强大的开关,可控制对细胞身份至关重要的基因。已发现大量与疾病相关的遗传变异属于SEs。

研究小组在T细胞的基因组中搜索了被称为组蛋白乙酰转移酶p300的蛋白质结合的区域,该蛋白质标记了带有SE的DNA片段。如在线报道 性质 2015年2月16日,科学家发现了与SE相关的数百个基因。

T细胞中与SE相关的显性基因类别编码细胞因子和细胞因子受体。这些使T细胞与其他细胞通讯并协调免疫反应。以前与类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病有关的很大一部分变体也定位于T细胞SEs。但是,T细胞中最大的SE富集与BACH2的基因有关,而BACH2的基因以前与类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病有关。最近,NIH科学家发现BACH2的主要功能是控制T细胞的活化。

当科学家将人类T细胞暴露于tofacitinib(一种用于治疗类风湿性关节炎的药物)后,SEs控制的许多基因的活性就会受到优先影响。但是,BACH2水平没有变化。该结果表明托法替尼可独立于BACH2作用于SEs,从而改变重要T细胞基因的活性。

Vahedi说:“三种类型的数据-类风湿关节炎的遗传学,T细胞的基因组特征以及类风湿关节炎药物的药理作用-都表明了超级增强剂的重要性。” “这些地区是我们计划寻找风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病基础机制的见识,并为这些疾病寻找新的治疗靶标。”

相关链接

参考文献: 超级增强子描绘了T细胞中与疾病相关的调节节点。 Vahedi G,Kanno Y,Furumoto Y,Jiang K,Parker SC,Erdos MR,Davis SR,Roychoudhuri R,Restifo NP,Gadina M,Tang Z,Ruan Y,Collins FS,Sartorelli V,O'Shea JJ。 性质 。 2015年2月16日。doi:10.1038 / nature14154。 [Epub提前发行]。 PMID:25686607。

资金: 美国国立卫生研究院国家关节炎与肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS),美国国家癌症研究所(NCI)和美国国家人类基因组研究所(NHGRI);以及威尔康信托基金会和皇家学会共同资助的亨利·戴尔爵士奖学金。