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2020年10月28日，星期三
NIH科学家发现了冠状大发手游用于退出细胞的溶酶体的关键途径
靶向细胞的“垃圾压实机”可能会导致抗COVID-19的新抗大发手游策略。
美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种新的冠状大发手游似乎可以劫持并在细胞扩散到整个人体时退出的生物学途径。更好地了解这一重要途径可能为阻止导致COVID-19疾病的大发手游-SARS-CoV-2的传播提供重要的见识。
在细胞研究中，研究人员首次表明，冠状大发手游可以通过溶酶体（一种称为细胞的“垃圾压实器”的细胞器）排出感染的细胞。通常，溶酶体会在大发手游和其他病原体离开细胞之前将其破坏。但是，研究人员发现，冠状大发手游可以使溶酶体的抗病机制失活，从而使其在体内自由传播。
靶向这种溶酶体途径可以导致开发新的，更有效的抗大发手游疗法来对抗COVID-19。研究结果发表在今天的期刊上 细胞, 全世界正迎来新的冠状大发手游病例激增之时，与此相关的美国死亡人数接近225,000。
科学家们已经知道一段时间了，大发手游会进入并感染细胞，然后利用细胞的蛋白质制造机制在逃逸细胞之前对其自身进行多次复制。但是，研究人员对大发手游如何确切地离开细胞只有很少的了解。
长期以来，传统观点认为，大多数大发手游（包括流感，丙型肝炎和西尼罗河）都通过所谓的生物合成分泌途径逸出。这是细胞用于将激素，生长因子和其他物质运输到周围环境的主要途径。研究人员已经假设冠状大发手游也使用这种途径。
但是在一项关键实验中，美国国立卫生研究院国家心脏，血液和血液研究所（NHLBI）宿主病原动力学实验室主任Nihal Altan-Bonnet博士和她的博士后研究员Sourish Ghosh博士。该研究的主要作者D.发现了一些不同的东西。她和她的研究小组将冠状大发手游感染的细胞（特别是小鼠肝炎大发手游）暴露于某些已知能阻止生物合成途径的化学抑制剂中。
“令我们震惊的是，这些冠状大发手游恰好从细胞中脱出，” Altan-Bonnet说。 “这是冠状大发手游可能正在使用另一种途径的第一个线索。”
为了寻找这种途径，研究人员利用显微镜成像和涉及人类细胞的大发手游特异性标记物设计了其他实验。他们发现，冠状大发手游以某种方式靶向高度酸性的溶酶体，并聚集在那里。
这一发现给Altan-Bonnet的团队提出了另一个问题：如果冠状大发手游在溶酶体中积累，而溶酶体呈酸性，为什么在退出前冠状大发手游没有被破坏？
在一系列高级实验中，研究人员证明了溶酶体在冠状大发手游感染的细胞中被脱酸，从而大大削弱了其破坏性酶的活性。结果，大发手游仍然完好无损，并准备在它们退出时感染其他细胞。
“这些冠状大发手游非常狡猾，” Altan-Bonnet说。 “他们使用这些溶酶体来逃逸，但是他们也在破坏溶酶体，因此它无法发挥作用或发挥作用。”
研究人员还发现破坏正常的溶酶体功能似乎会损害细胞的免疫机制。 Altan-Bonnet说：“我们认为这一非常基础的细胞生物学发现可以帮助解释人们在临床上看到的有关COVID患者免疫系统异常的某些信息。”这包括细胞因子风暴，其中COVID患者血液中的某些促炎蛋白过量会使免疫系统不堪重负，并导致高死亡率。
现在已经确定了这种机制，研究人员也许能够找到破坏这种途径并防止溶酶体将大发手游传递到细胞外的方法。或重新酸化溶酶体，以在冠状大发手游感染的细胞中恢复其正常功能，以便它们可以对抗COVID。作者已经确定了一种实验性酶抑制剂，该酶抑制剂可有效阻止冠状大发手游脱离细胞。
她说：“溶酶体途径为靶向治疗提供了一种完全不同的思维方式，”她补充说，将需要进一步的研究来确定这种干预是否有效以及现有药物是否可以帮助阻断这种途径。她指出，这一发现可能会大大阻止由其他可能出现的其他冠状大发手游引起的未来流行病。
该研究报告的研究由美国国立卫生研究院NHLBI的内部研究部门资助。此外，这项研究得到了NIH资助，包括NIH R01 AI091985-05； NIH R01 NS36592; F32-AI113973； NIH R37GM058615;和NIH R01AI135270。所有其他合著者均获得了壁内NIH和美国国家癌症研究所的资助。
研究： β-冠状大发手游使用溶酶体排出而不是生物合成的分泌途径 DOI：10.1016 / j.cell.2020.10.039
本新闻稿描述了一项基础研究发现。基础研究增加了我们对人类行为和生物学的理解，这是推进预防，诊断和治疗疾病的新方法的基础。科学是一个不可预测的增量过程，每项研究进展通常都以出乎意料的方式建立在过去的发现之上。没有基本的基础研究知识，大多数临床进展是不可能的。
关于美国国家心肺血液研究所（NHLBI）： NHLBI是进行和支持心脏病，肺病，血液病和睡眠障碍研究的全球领导者，该研究可增进科学知识，改善公共卫生并挽救生命。有关更多信息，请访问 www.nhlbi.nih.gov.
关于国立卫生研究院（NIH）： 美国国立医学研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问 www.nih.gov.
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