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2020年9月28日,星期一

美国国立卫生大发手游院资助的大发手游揭示了罕见遗传疾病中的神经功能异常

大发手游结果显示皮质细胞的电活动有缺陷。治疗22q11.2缺失综合征的可能目标。

一项遗传学大发手游已经发现,患有罕见遗传病的人皮层细胞的电活动存在神经元异常 22q11.2缺失综合征。特定基因的过度表达和几种抗精神病药物的接触有助于恢复正常的细胞功能。该大发手游由美国国立卫生大发手游院(NIH)资助,并发表在 自然医学揭示了可能导致22q11.2缺失综合征精神疾病发展的因素,并可能有助于确定治疗发展的可能目标。

22q11.2缺失综合征是由22号染色体q11.2处的一块遗传物质缺失引起的遗传病。患有22q11.2缺失综合征的人会出现心脏异常,免疫功能差,上颚发育异常,骨骼差异,以及发育迟缓。此外,这种删除使自闭症谱系障碍(ASD)的风险提高了20-30%,精神病的风险提高了30倍。 22q11.2缺失综合征是在ASD患者中发现的最常见的基因拷贝数变异,并且多达四分之一的患有这种遗传综合征的人会发展为精神分裂症谱系障碍。

“就捐献细胞的患者人数而言,这是同类大发手游中规模最大的一项,对于专注于精神疾病的关键遗传危险因素具有重要意义,”该大发手游小组负责人David Panchision博士说。 发展性神经生物学计划 在美国国立卫生大发手游院国家心理健康大发手游所。 “重要的是,这项大发手游显示出在神经元功能方面始终如一的,具体的患者控制差异,以及开发用于治疗这种疾病的新疗法的潜在机制靶标。”

虽然可以成功控制这种遗传综合症的某些影响,例如心血管和免疫问题,但要解决相关的精神病影响却更具挑战性。部分原因是由于尚不完全了解导致该综合征精神疾病的中枢神经系统潜在的细胞缺陷。尽管最近在啮齿动物模型中对22q11.2缺失综合征的大发手游为与该综合征相关的可能的脑回路水平异常提供了一些重要的见识,但还需要更多地了解人类的神经元途径。  

为了调查22q11.2缺失综合征患者与精神疾病相关的神经通路, 塞尔吉·帕斯卡(Sergiu Pasca),医学博士加州斯坦福大学斯坦福大学精神病学和行为科学副教授与来自其他几所大学和大发手游所的一组大发手游人员共同创建了诱导性多能干细胞,这种干细胞是从成年皮肤细胞衍生的细胞重新编程为不成熟的类干细胞状态-从15位22q11.2缺失的人和15位无此综合征的人中。大发手游人员利用这些细胞在盘中创建了三维大脑类器官,这些三维类器官概括了人类大脑皮层发育的关键特征。

“令人兴奋的是,这些大脑的3D细胞模型可以自我组织,例如,如果被引导成类似于大脑皮层,则包含深层和浅层的功能性谷氨酸能神经元以及非反应性星形胶质细胞,并且可以在其中保存多年。文化。因此,这些源自患者的模型在大发手游神经精神疾病方面的潜力令人兴奋。” Pasca博士说。

大发手游人员在整个100天的发育过程中分析了类器官中的基因表达。他们发现了类器官中与神经元兴奋性相关的基因表达变化,该类器官是使用22q11.2缺失综合征个体的细胞产生的。这些变化促使大发手游人员仔细大发手游了这些神经元中与电信号传导和通讯相关的特性。神经元交流的一种方式是通过细胞膜中正电荷或负电荷的受控变化进行电通讯。当诸如钙之类的离子通过细胞膜中的小通道进入或移出细胞时,就会产生这种电荷。大发手游人员对数千个细胞进行了成像,并记录了来自具有22q11.2缺失综合征的个体的数百个神经元的电活动,并发现了钙进入和移出细​​胞的方式异常,这与静息电位缺陷有关细胞膜的

一个叫做 DGCR8 是在22q11.2缺失综合征中删除的遗传物质的一部分,并且以前与该综合征的啮齿动物模型中的神经元异常有关。大发手游人员发现,该基因的杂合性缺失足以诱导他们在22q11.2衍生的神经元中观察到的兴奋性变化,并且该蛋白的过表达 DGCR8 导致部分细胞功能恢复正常。此外,使用三种抗精神病药物(雷氯必利,舒必利或奥氮平)之一治疗22q11.2缺失综合征神经元,可在几分钟之内恢复神经元静息膜电位的缺陷。 

“我们惊讶地发现,神经元的控制神经元丢失和患者神经元恢复。 DGCR8 该基因可以诱导并分别恢复兴奋性,膜电位和钙缺陷。” “向前发展,该基因或它们调控的下游microRNA或离子通道/转运蛋白可能代表了22q11.2缺失综合征的新治疗途径。”  

补助金: MH107800; MH100900; MH085953; MH060233; MH094714

关于国家心理健康大发手游所(NIMH): NIMH的任务是通过基础和临床大发手游来转变对精神疾病的理解和治疗,为预防,康复和治愈铺平道路。有关更多信息,请访问 镍氢电池网站.

关于国立卫生大发手游院(NIH): 美国国立医学大发手游院(NIH)是美国的医学大发手游机构,包括27个大发手游所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学大发手游的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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参考文献

Khan,TA,Revah,O.,Gordon,A.,Yoon,S.,Krawisz,AK,Goold,C.,Sun,Y.,Kim,C.,Tian,Y.,Li,M.,Schaepe, JM,池田,K。,阿敏,北达科他州,坂井,北,矢泽,米,库山,L。西野,S.,Porteus,MH,拉坡波特,JL…Paşca,S。(2020年)。人类细胞模型22q11.2缺失综合征的神经元缺陷。 自然医学。 doi:10.1038 / s41591-020-1043-9

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