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2016年12月29日星期四

早期试验表明小儿神经肿瘤缩小

在一项新的口服药物selumetinib的早期临床试验中,患有常见遗传性疾病1型神经纤维瘤病(NF1)和丛状神经纤维瘤的儿童,周围神经肿瘤,耐受的selumetinib以及在大多数情况下对肿瘤反应收缩。 NF1影响3,000人中的1人。该研究结果发表于2016年12月29日的《新英格兰医学杂志》上。

这项多中心I期临床试验包括24名患者,由美国国家癌症研究所(NCI)儿科肿瘤学分部代理主任Brigitte C. Widemann博士领导,并由NCI的癌症治疗评估计划赞助。这项由NIH临床中心和三个参与地点进行的研究利用了Widemann博士团队开发的技术,可以非常精确地测量丛状神经纤维瘤。在南希·拉特纳(Nancy Ratner)实验室的辛辛那提儿童医院进行了因基因改造而产生神经纤维瘤的小鼠实验。 国家癌症研究所是美国国立卫生研究院的一部分。

最多有50%的NF1患者会发展成膝状神经纤维瘤。这些肿瘤中的大多数会导致明显的疼痛,残疾和毁容,在儿童早期就被诊断出,并且在青春期之前生长最快。完全手术切除肿瘤几乎是不可能的,切除不完全的肿瘤往往会长回来。

这项临床试验的主要目的是评估selumetinib对NF1和无法手术的丛状神经纤维瘤患者的毒性和安全性,令人鼓舞的是,大多数与selumetinib相关的毒性作用是轻微的。目前,尚无疗法被认为对NF1相关的大型丛状神经纤维瘤有效,但在该试验中,超过70%的患者观察到部分反应,即肿瘤体积减少20%或更多。

在以前以每年超过20%的速度增长的肿瘤以及非进展性病变中观察到反应。肿瘤缩小可长期维持约两年,截至2016年初,任何试验参与者均未观察到疾病进展。此外,还报道了临床改善的轶事证据,例如减少了与肿瘤相关的疼痛,改善了运动功能并减少了容貌。

威德曼博士说:“有人可能说减少20%的体积太小而没有意义,但是对我来说,仅仅停止这些破坏性肿瘤的生长是一项重要的成就。” “我们在这些患者中看到的差异确实是前所未有的。”

NF1的致病基因最初是由两个独立的团队于1990年发现的,其中一个由NIH主任弗朗西斯·科林斯(Francis S. Collins)博士领导,他当时是密歇根大学的医学遗传学负责人。另一个团队由犹他大学的雷·怀特(Ray White)领导。一项了解该基因功能的研究表明,RAS信号通路的失调是最可能导致肿瘤发展的原因。 I和II期临床试验已在NF1患者中测试了许多靶向RAS相关信号通路的药物,结果令人失望,因此对selumetinib产生了兴趣。

阿斯利康为这项研究提供的Selumetinib是MEK蛋白的选择性抑制剂,MEK蛋白是RAS信号通路复杂网络的一部分。该药物已在某些晚期癌症中显示出活性,但尚未获得美国食品药品监督管理局的批准在美国使用。它以胶囊形式制成,可以口服。

2011年9月开始接受试验,有24名儿童(11名女孩,13名男孩)参加了试验。在30个月的治疗周期中位数,连续两次每日服用该药物。大多数患者仍在继续治疗,有些则长达五年,并且长期治疗并未观察到对其发展或整体健康的不利影响。

在具有类似神经纤维瘤的小鼠中进行的实验证实了肿瘤中MEK蛋白功能的抑制。药物给药后两小时,对MEK蛋白的抑制作用就减弱了。此外,动物接受了定期中断的治疗,仍然表现出肿瘤反应。这表明即使有限的MEK抑制作用也可能导致该疾病的肿瘤缩小。

Widemann博士说:“将来,我们不妨考虑对患者进行间歇给药,以最大程度地减少毒性并保持最佳结果。”

在某些患者中,观察到对selumetinib的反应减弱,肿瘤生长缓慢,特别是在降低剂量后。研究人员认为,有必要进行其他研究来表征不再对selumetinib产生反应的肿瘤。 国家癌症研究所目前正在赞助该药物针对NF1成人的正在进行的II期临床试验,该试验正在获得一系列组织样品。该研究应提供有关对selumetinib耐药的可能机制的信息。

此外,一项更大的II期儿科试验正在招募患者,这应有助于确立selumetinib治疗儿童的疗效。在该试验中,除了测量肿瘤体积外,还进行了评估,以评估selumetinib对与丛状神经纤维瘤相关的外观,疼痛,生活质量和功能的影响。

该研究得到了NCI癌症研究中心和癌症治疗评估计划的支持;由儿童肿瘤基金会捐赠给迈克尔·费舍尔(Michael Fisher),以支持NCI以外的其他参与网站;由阿斯利康提供selumetinib和资金用于药代动力学分析;并获得儿童肿瘤基金会和神经纤维瘤病治疗加速计划的资助(Ratner博士进行了小鼠临床前试验)。

美国国家癌症研究所(国立癌症研究所)通过对预防和癌症生物学的研究,新干预措施的开发以及培训和指导,领导国家癌症计划(National Cancer Program)和NIH的努力,以显着降低癌症的患病率并改善癌症患者及其家人的生活。新研究人员。有关癌症的更多信息,请访问NCI网站: //www.cancer.gov 或致电1-800-4-CANCER致电NCI的癌症信息服务。

关于国立卫生研究院(NIH): 美国国立医学研究院(NIH)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息,请访问 www.nih.gov.

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参考

Widemann BC等。 Selumetinib在1型神经纤维瘤性神经纤维瘤中的活性。 2016年12月29日。NEJM。 DOI:10.1056 / NEJMoa1605943。

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