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2018年12月19日星期三

2,000人的大脑提供了有关基因如何增加精神疾病风险的线索

人工智能模型将预测提高了六倍

耶鲁大学Vaccarino实验室

检测基因组中与精神障碍有关的位点是一回事；发现这些DNA改变在人脑中增加风险的生物学机制是另一回事。在为解决后者的第一个共同努力中，美国国立卫生大发手游院资助的15个合作大发手游小组 PsychENCODE联盟 利用从大约2000个死后人类大脑的大量样本中获得的统计能力。

这些小组在7篇大发手游文章中发表了他们的发现，重点放在《精神病基因组学》科学特刊的封面上，其中两篇是 转化医学 还有一个 科学进步 — 2018年12月14日。此外，该财团还通过在线与大发手游社区共享其数据 PsychENCODE知识门户.

他们利用新发现的大脑分子结构的秘密，开发了一种人工智能模型，该模型在预测精神疾病风险方面比以前提高了六倍。他们还查明了数百种先前未知的精神疾病风险基因，并将许多已知的风险变异体与特定基因相关联。

“现在，我们第一次有了对生物学，分子病理生理学， 精神分裂症, 躁郁症 和 自闭症谱系障碍（ASD）”，托马斯·莱纳（Thomas Lehner）博士说， 基因组大发手游协调办公室 美国国家心理健康大发手游所（NIMH）（OGRC）于2015年启动了PsychENCODE计划。

在脑组织和单细胞中，大发手游人员在全基因组关联大发手游中检查了基因表达模式（转录组），基因调控标记（表观基因组）以及与精神疾病相关的遗传变异。

“该联盟的综合基因组分析阐明了整个发育过程中细胞多样性和基因表达模式变化的机制，并揭示了神经精神病风险基因如何集中到不同的共表达模块和细胞类型中，” 内纳德·塞斯坦（Nenad Sestan），医学博士康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的大发手游小组成员之一，并在《科学》杂志上发表社论

涉及的变异大多是小效应遗传变异，属于基因组中不编码蛋白质的区域，而是被认为调节基因表达和基因功能的其他方面。 PsychENCODE试图揭示这些难以捉摸的演员在大脑发育的特定时间和地点扮演的特定角色。

大发手游人员检查了来自产前发育以及精神分裂症，双相情感障碍，自闭症和典型发育的人的脑组织和分子，并将发现与非人类灵长类动物的平行数据进行了比较。他们还整合了来自人类相关NIH计划的数据，包括 编码 和 GTEx，从而增强了分析的统计能力。

主要发现：

• 与精神疾病相关的基因变异体在特定的细胞类型和大脑区域以及特定的发育时间点共同形成“模块”（共同表达的，具有相关功能的传达基因的组）时，会发挥更大的作用。疾病例如，与ASD相关的模块在产前发育的早期就被发现-可能与症状的早期发作有关-而精神分裂症相关的模块则在后期形成，这可以说是在青春期晚期或成年初期出现症状的原因。
• 特别是一个可疑模块（ME37）在产前“过渡期”后期显示出快速变化。它包含与多种神经发育障碍（包括ASD和精神分裂症），神经质和智商等特征相关的基因和转录因子，以及与关键过程（例如新神经元的诞生以及基因表达和表观遗传调控，包括学习和记忆的行为）相关的基因和转录因子
• 风险基因表达和细胞类型的变异性在产前早期的发育阶段以及青少年时期再次达到顶峰-在非人类灵长类动物中也存在这种模式。
• 精神疾病风险基因是人类发现的独特基因。
• 集成了死后大脑数据的人工智能计算学习模型使大发手游人员将人患精神疾病的风险进行回顾性预测的能力提高到约25％（好于偶然性），而以前基于遗传的模型只有约4％。仅数据。这种“多组学”模型整合了整个 转录组, 表观基因组和 蛋白质组 - 此外 基因组 数据。
• 具有许多编码大脑免疫细胞的基因的模块显示出与精神疾病有关的基因表达失调的模式-在ASD中过度表达，在精神分裂症和躁郁症中表达弱。这种迹象和其他迹象增加了将疾病与大脑炎症联系起来的证据。
• 在患有精神疾病的人的死后大脑中，发现了成千上万的RNA，它们是基因表达的分子，具有异常现象。
• ASD风险基因变异及其破坏的调控因子在 类器官，是一种在盘中生长的人类细胞中的大脑样组织，在与ASD关联的模块处于活动状态时，模仿了产前早期的皮质。

镍氢 OGRC的Geetha Senthil博士补充说：“由PsychENCODE合作产生的多组学数据资源将为建立疾病和发育过程的分子模型铺平道路，并可能为药物大发手游提供目标识别平台。”曾担任该项目第一阶段的计划官员。

财团将其第一次大型出版活动献给了已故 帕梅拉·斯克拉（Pamela Sklar），医学博士，是NIMH的长期受赠人，也是精神遗传学的先驱。

关于国家心理健康大发手游所（NIMH）： 镍氢的任务是通过基础和临床大发手游来转变对精神疾病的理解和治疗，为预防，康复和治愈铺平道路。有关更多信息，请访问 镍氢 网站。

关于国立卫生大发手游院（NIH）： 美国国立医学大发手游院（NIH）是美国的医学大发手游机构，包括27个大发手游所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的一部分。 NIH是进行和支持基础，临床和转化医学大发手游的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。有关NIH及其计划的更多信息，请访问 www.nih.gov.

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